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上海九院眼科范先群团队和交大医学院钟清团队揭示葡萄膜黑色素瘤自噬新机制

2019年09月03日,上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群教授课题组与基础医学院钟清教授课题组合作,在国际知名学术期刊《Autophagy》(IF=11.059),发表题为“ZNNT1 long noncoding RNA induces autophagy to inhibit tumorigenesis of uveal melanoma by regulating key autophagy gene expression”的研究论文。该研究解析了lncRNA ZNNT1通过直接调控自噬关键基因ATG12,诱导肿瘤细胞自噬,抑制葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma ,UM)发生发展的新机制。

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该研究首次在UM中发现了一种与自噬调控相关的长链非编码RNA ZNNT1(lncRNA ZNNT1)。通过MTOR抑制剂Rapamycin和PP242等自噬诱导剂处理UM细胞,并结合非编码RNA基因芯片和RACE技术,发现并鉴定了异常表达的lncRNA ZNNT1。对lncRNA ZNNT1进一步进行核浆分离实验,发现其亚细胞定位主要在细胞核内,并在核内发挥转录调控功能。当在UM细胞中外源性过表达lncRNA ZNNT1时,能够诱导细胞自噬,引发LC3-II的聚积,并在体内外均能抑制UM的增殖与生长,直接证明了lncRNA ZNNT1在UM中具有显著的抑癌功能。通过iTRAQ蛋白质组学技术发现,当在UM细胞中过表达lncRNA ZNNT1时,自噬相关基因ATG12蛋白水平表达量显著提高。而通过实验进一步敲低ATG12,可以降低lncRNA ZNNT1诱发的自噬水平,削弱其抑癌功能,进而全面阐述了lncRNA ZNNT1与自噬基因ATG12的调控关系。通过黑色素瘤病人组织样本研究,发现lncRNA ZNNT1处于低表达水平,揭示了lncRNA ZNNT1潜在的临床价值。

研究生李鹏、何杰和阳志为该论文共同第一作者,范先群、钟清、张赫为共同通讯作者,葛盛芳教授对该文也做出贡献。论文获国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委基金等资助。

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葡萄膜黑色素瘤是成年人眼内最常见的恶性肿瘤,在国外其发病率占眼内恶性肿瘤的首位,而在国内则仅次于发生于婴幼儿的视网膜母细胞瘤,居眼内恶性肿瘤的第二位。大约50%的原发性UM患者最终会发生转移,肝脏是最常见的转移部位,死亡率高。范先群教授团队长期深耕于眼恶性肿瘤的临床与基础研究,尤其专注于葡萄膜黑色素瘤和视网膜母细胞瘤等眼内恶性肿瘤的研究。2015年,范先群课题组在《Genome Biology》(IF=14.028)发表题为“Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis”的研究论文,提出UM发生中基于长链非编码ROR(lncRNA-ROR) 的“陷阱修饰”学说,被F1000评价为“揭示肿瘤发生新机制,是肿瘤研究的范例”。2019年,他们再次在美国基因和细胞治疗学会官方杂志《Molecular Therapy》(IF=8.402) 发表题为“A Cohesin-Mediated Intrachromosomal Loop Drives Oncogenic ROR lncRNA to Accelerate Tumorigenesis”的研究成果,该研究揭示了lncRNA-ROR 通过形成染色体内环构象,激活lncRNA ROR内源性表达,从而促进UM发生发展的新机制。2018年范先群教授团队还在《Advanced Functional Materials》(IF=15.621) 发表了封面论文“Emancipating Target Functionalized Carbon Dots from Autophagy Vesicles for a Novel Visualized Tumor Therapy”。该研究通过构建新型叶酸功能化修饰N掺杂碳点(FN-CDs),鉴定了触发肿瘤细胞凋亡的关键吩嗪结构官能团,并与临床常用的抗疟疾药物氯喹(CQ)联用,实现了UM的可视化高效治疗,掀开了自噬在UM领域研究的新篇章。

论文原文链接:https://www.tandfonline.com/eprint/JHFN6IIYV2TSG8CZGM7S/full?target=10.1080/15548627.2019.1659614

许玮
第九人民医院

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